产筛领域风云变幻 协和专家指点迷津

 胎儿游离DNA产前检测（Noninvasive prenatal test, 下称NIPT）自从2010年最初进入国内开展小规模临床试验以来，一方面从产业角度看得到了迅猛的发展，但另一方面从行政监管和行业规范角度看，则走过了一条“探索-试点-成熟”的道路。

随着2014年NIPT临床检测的叫停，以及2014年底试点机构的认定和试点工作的开展，到2016年10月前，中国NIPT检测行业仿佛一片试验田，108个试点机构紧锣密鼓地开展各种临床检测模式的探索。随着10月27日国家卫计委一纸文件的发布，NIPT检测领域再一次风云变幻。

这个文件就是《国家卫生计生委办公厅关于规范有序开展孕妇外周血胎儿游离DAN产前筛查与诊断工作的通知》（下称《通知》），主要颁布实施了孕妇外周血胎儿游离DNA产前筛查与诊断技术的行政管理和临床、实验室规范与要求。该文件一经发布，立刻引起了各级卫生行政管理部门、临床机构、医学检验所以及遗传诊断、测序相关产业的高度重视和广泛热议。

该文件何以激起如此大的浪花？未来各类机构该如何参与这项工作？近日，全国产前诊断专家组秘书、北京协和医院产科教授、副主任医师蒋宇林对此做了详细解读。

北京协和医院产科教授 蒋宇林

源起一个转折

《通知》的颁布实施，源起NIPT技术的无序开展。据蒋宇林介绍，在《通知》发布之前，NIPT无创产筛技术其实已在各类临床机构中应用了4~5年。由于缺乏相关的临床检测技术规范以及行政监管措施，我国的NIPT检测一度出现了商业化机构过度宣传推动、临床应用定位混乱、结果咨询质量高低不一和实验室检测没有监管等种种乱象，甚至出现了个别利用该技术进行性别鉴定、亲子鉴定等违反法律底线的恶性事件，极大影响了该项技术的正常临床应用和推广。

在这种情况下，2014年3月，国家卫计委全面叫停所有临床检测机构的NIPT工作，并在2014年底在全国范围内指定107家产前诊断机构和7家医学检验所作为NIPT应用试点机构，以试运行的方式重新探索NIPT操作流程及相关规范。北京协和医院作为牵头单位，也是试点机构之一。

蒋宇林表示，自2015年初至2016年10月，全国各试点机构小规模地开展了临床NIPT的产前筛查工作，不断摸索其适宜的临床适应征、合适的行政监管模式、科学的质量控制和评价、建立健全检测前/后咨询以及随访工作体系等内容。

试点单位的相关工作为下一步在全国层面内推广实施NIPT产前筛查工作，实现该技术领域的科学规范开展以及有效长期监管奠定了重要的基础。

成于多方推动

尽管试点过程整体顺利，但面临的挑战依然严峻。

蒋宇林介绍，目前临床产前筛查和诊断工作面临的最大的挑战在于，我国孕产妇人群整体规模的不断增长、高龄孕妇人群的比例不断提升、广大孕产妇对于孕育健康宝宝的需求不断提高，这与现阶段全国的产前筛查和诊断服务提供能力不足、工作质量还有待提高有很深的矛盾。

这一矛盾的背后是来自国家卫计委计划生育基层指导司司长杨文庄的数据支撑。杨文庄介绍，实施全面两孩政策后，我国符合全面两孩政策的夫妇有9000万对左右，60%是在35岁以上，预计2017年到2020年全国高龄孕产妇家庭会明显增多，每年高龄孕产妇人数将达300万以上，发生孕产期合并症、并发症以及出生缺陷的风险也将增大。

在这种形势下，NIPT作为一种高效能的产前筛查新技术，如果能够在临床上合理定位，科学开展，可以起到对现有产前筛查和诊断技术体系的有效补充。但同时，如何对这个具有一定高新技术行业特点的新技术实施有效科学的行政和技术监管，是一个摆在卫生行政部门以及行业专家面前的严峻挑战。

NIPT工作也获得了中央领导和多部委的高度重视。刘延东副总理曾多次就应用NIPT预防出生缺陷做出批示，提出“可逐步扩大试点，及时总结推广”。同期，国家发改委也对相关行业发展和监管提出新要求，并提出要充分发挥基因检测在疾病防治方面的作用。

在这种形势下，由国家卫计委妇幼司牵头，全国产前诊断专家组在边旭明教授的组织下，汇集了国内产前诊断临床和实验室检测的30余位相关专家，历经1年多的时间，召开了10次以上的专家研讨和协调会，完成了临床应用和实验室检测相关技术规范的撰写和修订工作，并在相关卫生行政部门的大力配合下，2016年10月27日，国家卫计委办公厅印发了《通知》，包括一个正文（行政管理）和两个附件（技术规范和数据管理上报），正式从行政层面结束了NIPT试点工作的阶段，转为NIPT工作常态化开展和规范管理的模式。

该模式明确规定产前诊断服务网络的3类参与机构—产前筛查机构、产前诊断机构和产前检测机构应各司其职，尤其明确规定产前筛查和产前检测机构不能独自进行NIPT临床检测和签发报告；产前筛查机构和检测机构都必须与产前诊断机构建立合作关系，共同开展NIPT技术服务；所有的NIPT临床报告都必须以产前诊断机构的名义进行出具。

临床医生注意这几点

对于规范的NIPT临床应用，蒋宇林认为临床医生应注意以下几个方面：

首先，临床对于NIPT适用、慎用、不适宜人群要准确界定和严格把握。NIPT适用于孕周12+0～22+6周的孕妇，包括：①血清学筛查显示胎儿常见染色体非整倍体风险值介于高风险切割值与1/1000之间的孕妇；②有介入性产前诊断禁忌证者（如先兆流产、发热、出血倾向、慢性病原体感染活动期、孕妇Rh阴性血型等）；③孕20+6周以上，错过血清学筛查最佳时间，但要求评估21三体综合征（T21）、18三体综合征（T18）、13三体综合征（T13）风险者。除此之外为慎用和禁用人群。

其次，适合我国国情的NIPT综合产前筛查模式值得进一步研究和评价。根据近期数个较权威的研究项目结果，蒋宇林认为NIPT用于分层风险的早孕期二次筛查模式可以显著提高T21的检出率，同时保持了较低的假阳性率，从卫生经济学方面看更适合我国国情。该结论也得到一项由北京协和医院牵头，贝瑞和康参与的大规模前瞻性试验以及北美和欧洲35个中心共同完成的一份临床研究报告的支持。    

此外，一些围绕NIPT产前筛查的热点问题也应受到重视。如针对胎儿颈后透明带（NT）增厚的孕妇后续产前筛查和诊断模式的选择问题。超声NT筛查是目前我国常用的早孕期一线筛查方法，对于NT增厚异常（往往超过3mm）往往要进行后续的产前诊断。针对这些孕妇是否可以进行NIPT的后续筛查还是直接建议产前诊断目前还存在争议。国外一项研究则认为，NT增厚超过3.5mm的病例应该建议直接做产前诊断+Microarray检测，而不是NIPT检测。NT和NIPT如何更好地联合进行筛查的模式还需要进一步研究。

其他一些NIPT临床应用问题还包括针对某些特殊孕妇人群开展NIPT检测的筛查效率问题，这些人群包括双胎妊娠，双胎之一停育、辅助生殖助孕，以及孕期体重过重的孕妇等。同时对于检测失败的病例如何进一步处理，NIPT筛查过程中各种目标疾病之外的意外发现如何去咨询处理等等问题，这些都是日后需要在临床中不断关注和科学研究，积累经验来逐步解决的问题。

遇见新挑战

蒋宇林还表示，《通知》的发布体现了我国“从降低人口出生率到提高出生人口素质”的政策思路转变，对于进一步提高我国产前筛查和诊断工作水平具有重要的意义。

除了加大新技术的临床应用水平之外，相关行政部门如何有效提升监管力度，确保《通知》中明确提及的技术管理模式和临床规范开展的要求能够真正落到实处，同样至关重要。

目前国家卫计委相关主管司局已经举办了全国各省级卫生行政部门层面的专项技术培训和政策宣贯会议，下一步主要依靠各省卫生管理部门加强《通知》内容的宣传教育力度，拿出具体监管措施，加大管理力度，打击各种不符合《通知》规定的医疗行为，确保NIPT技术的正确规范开展和广大孕产妇人群的切身利益不受损害。这也是将来一段时期考验《通知》能否真正起到规范服务，科学开展引导作用的重要挑战。